根據(jù)藥品不良反應(yīng)評(píng)估結(jié)果，為進(jìn)一步保障公眾用藥安全，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局決定對(duì)唑來膦酸注射劑說明書的內(nèi)容進(jìn)行統(tǒng)一修訂?，F(xiàn)將有關(guān)事項(xiàng)公告如下：

　　一、上述藥品的上市許可持有人均應(yīng)依據(jù)《藥品注冊(cè)管理辦法》等有關(guān)規(guī)定，按照唑來膦酸注射劑說明書修訂要求（見附件），于2022年1月25日前報(bào)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心或省級(jí)藥品監(jiān)督管理部門備案。

　　修訂內(nèi)容涉及藥品標(biāo)簽的，應(yīng)當(dāng)一并進(jìn)行修訂；說明書及標(biāo)簽其他內(nèi)容應(yīng)當(dāng)與原批準(zhǔn)內(nèi)容一致。在備案之日起生產(chǎn)的藥品，不得繼續(xù)使用原藥品說明書。藥品上市許可持有人應(yīng)當(dāng)在備案后9個(gè)月內(nèi)對(duì)已出廠的藥品說明書及標(biāo)簽予以更換。

　　二、藥品上市許可持有人應(yīng)當(dāng)對(duì)新增不良反應(yīng)發(fā)生機(jī)制開展深入研究，采取有效措施做好藥品使用和安全性問題的宣傳培訓(xùn)，指導(dǎo)醫(yī)師、藥師合理用藥。

　　三、臨床醫(yī)師、藥師應(yīng)當(dāng)仔細(xì)閱讀上述藥品說明書的修訂內(nèi)容，在選擇用藥時(shí)，應(yīng)當(dāng)根據(jù)新修訂說明書進(jìn)行充分的獲益/風(fēng)險(xiǎn)分析。

　　四、患者用藥前應(yīng)當(dāng)仔細(xì)閱讀藥品說明書，使用處方藥的，應(yīng)嚴(yán)格遵醫(yī)囑用藥。

　　五、省級(jí)藥品監(jiān)督管理部門應(yīng)當(dāng)督促行政區(qū)域內(nèi)上述藥品的藥品上市許可持有人按要求做好相應(yīng)說明書修訂和標(biāo)簽、說明書更換工作，對(duì)違法違規(guī)行為依法嚴(yán)厲查處。

　　特此公告。

　　

　　附件：唑來膦酸注射劑說明書修訂要求



　　國(guó)家藥監(jiān)局

　　2021年10月26日


                          
附件


一、注射用唑來膦酸、唑來膦酸注射液（1ml:1mg，4ml:4mg）

1.【不良反應(yīng)】應(yīng)包括以下內(nèi)容：
唑來膦酸的不良反應(yīng)與其他雙膦酸鹽類藥物報(bào)告的不良反應(yīng)相似，約在1/3患者中出現(xiàn)。最常見的不良反應(yīng)是流感樣癥狀（約9%），包括骨痛（9.1%）、發(fā)熱（7.2%）、疲乏（4.1%）、寒戰(zhàn)（2.9%）、關(guān)節(jié)痛和肌痛（約3%）、關(guān)節(jié)炎及繼發(fā)的關(guān)節(jié)腫脹。這些反應(yīng)通常發(fā)生于給藥后3天內(nèi)，為急性期反應(yīng)，且通常在幾天內(nèi)緩解。
尿鈣分泌減少常伴有不需要治療的無癥狀血漿磷酸鹽水平降低（約20%的患者）。約3%的患者會(huì)出現(xiàn)無癥狀的低鈣血癥。
已經(jīng)有報(bào)道，在靜脈輸注唑來膦酸后會(huì)出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)，如惡心（5.8%）和嘔吐（2.6%）。小于1%的患者在輸液部位發(fā)生偶然性的局部反應(yīng)，如發(fā)紅或腫脹和/或疼痛。
在約1.5%使用唑來膦酸4mg治療的患者中報(bào)告有厭食。
觀察到少量皮疹或瘙癢病例（低于1%）。
與其他雙膦酸鹽類藥物一樣，在大約1%的患者中報(bào)告有結(jié)膜炎的癥狀。
根據(jù)安慰劑對(duì)照研究的綜合性分析，唑來膦酸4mg治療組的患者中約有5.2%的患者報(bào)告了重度貧血（Hb＜8.0g/dl），而安慰劑組中只有4.2%。
臨床試驗(yàn)中的藥物不良反應(yīng)按MedDRA系統(tǒng)器官分類列表如下。在各系統(tǒng)器官分類中，藥物不良反應(yīng)按頻率分級(jí)，最常見的在先。采用下列發(fā)生率評(píng)估：
很常見：≥10%；常見：≥1%和＜10%；不常見：≥0.1%和＜1%；罕見：≥0.01%和＜0.1%；非常罕見：＜0.01%。
血液和淋巴系統(tǒng)
常見：貧血
不常見：血小板減少、白細(xì)胞減少癥
罕見：全血細(xì)胞減少
免疫系統(tǒng)
不常見：過敏反應(yīng)
罕見：血管神經(jīng)性水腫
神經(jīng)系統(tǒng)
常見：頭痛、感覺錯(cuò)亂
不常見：頭暈、味覺障礙、感覺遲鈍、感覺過敏和震顫
非常罕見：驚厥、感覺遲鈍和抽搐（繼發(fā)于低鈣血癥）
精神障礙 
常見：睡眠失調(diào)
不常見：焦慮
罕見：精神混亂狀態(tài)
眼部
常見：結(jié)膜炎
不常見：視力模糊
罕見：葡萄膜炎
胃腸道
常見：惡心、嘔吐、食欲減退、便秘
不常見：腹瀉、腹痛、消化不良、口腔炎、口干
呼吸系統(tǒng)、胸部和縱膈
不常見：呼吸困難、咳嗽
罕見：間質(zhì)性肺疾?。↖LD）
皮膚和皮下組織
常見：多汗癥
不常見：瘙癢癥、皮疹（包括紅斑狀和斑點(diǎn)狀皮疹）
肌肉骨骼和結(jié)締組織
常見：骨痛、肌痛、關(guān)節(jié)痛、全身性疼痛、關(guān)節(jié)僵直
不常見：頜骨骨壞死（ONJ）、肌肉痙攣
心臟
罕見：心動(dòng)過緩，心律失常（繼發(fā)于低鈣血癥）
血管
常見：高血壓
不常見：低血壓
腎臟及泌尿系統(tǒng)
常見：腎功能損害
不常見：急性腎功能衰竭、血尿、蛋白尿
罕見：獲得性范可尼綜合征
全身性疾病和給藥部位反應(yīng)
常見：急性期反應(yīng)、發(fā)熱、流感樣癥狀（包括疲勞、寒戰(zhàn)、不適感和面部潮紅）、外周水腫、乏力
不常見：注射部位反應(yīng)（包括疼痛、刺激、紅腫、硬結(jié)）、胸痛、體重增加
罕見：關(guān)節(jié)炎和急性期反應(yīng)關(guān)節(jié)腫脹
實(shí)驗(yàn)室檢查異常
很常見：低磷血癥
常見：血肌酐和血尿素氨升高、低鈣血癥
不常見：低鎂血癥、低鉀血癥
罕見：高鉀血癥、高鈉血癥

來自自發(fā)性報(bào)告和文獻(xiàn)病例的不良反應(yīng)（頻率未知）
通過自發(fā)性報(bào)告和文獻(xiàn)病例檢索，唑來膦酸上市后有以下不良反應(yīng)報(bào)告。由于這些反應(yīng)是自愿報(bào)告的，報(bào)告來自人數(shù)不確定的人群，且原因混雜，因此不能可靠地評(píng)價(jià)這些事件的發(fā)生率（因此歸類為“未知”）或者建立與藥物暴露量的因果關(guān)系。
免疫系統(tǒng)：過敏反應(yīng)/休克
神經(jīng)系統(tǒng)：嗜睡
眼部：表層鞏膜炎、鞏膜炎和眼眶炎癥
心臟：心房顫動(dòng)
血管：低血壓導(dǎo)致暈厥或循環(huán)衰竭，主要是在有潛在危險(xiǎn)因素的患者中
呼吸系統(tǒng)、胸部和縱膈：支氣管痙攣
皮膚和皮下組織：蕁麻疹
肌肉骨骼和結(jié)締組織：嚴(yán)重和偶然失能性骨骼、關(guān)節(jié)和/或肌肉疼痛，頜骨骨壞死，非典型轉(zhuǎn)子下和股骨干骨折
腎臟及泌尿系統(tǒng)：急性腎損傷

特定的不良反應(yīng)
腎功能損傷
唑來膦酸與腎功能損傷的報(bào)道有關(guān)。在對(duì)晚期惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移患者進(jìn)行的預(yù)防骨相關(guān)事件的唑來膦酸注冊(cè)臨床試驗(yàn)的安全性數(shù)據(jù)的匯集分析中，懷疑與唑來膦酸（不良反應(yīng)）有關(guān)的腎功能損傷不良事件的頻率如下：多發(fā)性骨髓瘤（3.2%）、前列腺癌（3.1%）、乳腺癌（4.3%）、肺癌和其他實(shí)體瘤（3.2%）。可能會(huì)增加腎功能惡化可能性的因素包括脫水、已存在的腎損傷、唑來膦酸或其他雙膦酸鹽類藥物的多療程使用、合并使用對(duì)腎臟有害的醫(yī)藥產(chǎn)品或使用比目前推薦時(shí)間更短的輸注時(shí)間。在首劑或單劑量的唑來膦酸給藥的患者中，有腎功能惡化，進(jìn)展至腎衰竭和需要透析的報(bào)道。
骨壞死
雙膦酸鹽類藥物（包括唑來膦酸）用藥患者中有骨壞死病例報(bào)告（主要是頜骨，但也有其他解剖部位包括髖部、股骨和外耳道的報(bào)告），大多數(shù)此類患者伴有包括骨髓炎在內(nèi)的局部感染癥狀。這些病例主要發(fā)生在拔牙或其他口腔外科治療后。頜骨骨壞死的發(fā)生有多種危險(xiǎn)因素存在，包括癌癥疾病本身、合并治療（如化療、抗血管生成藥物、放射治療和皮質(zhì)激素藥物）與并發(fā)癥（如貧血、凝血疾病、感染、已存在的口腔疾?。Ｖ委熯^程中應(yīng)盡量避免口腔外科治療以免恢復(fù)期延長(zhǎng)（見【注意事項(xiàng)】）。數(shù)據(jù)表明，某些腫瘤（晚期乳腺癌、多發(fā)性骨髓瘤）的頜骨骨壞死發(fā)生率更高。
非典型股骨骨折
雙膦酸鹽類藥物用藥患者中有罕見的非典型轉(zhuǎn)子下和股骨干骨折報(bào)告。
急性期反應(yīng)
這一不良反應(yīng)由一系列癥狀組成，包括發(fā)熱、疲乏、骨痛、寒戰(zhàn)、流感樣癥狀和關(guān)節(jié)炎及繼發(fā)的關(guān)節(jié)腫脹。發(fā)生時(shí)間常在唑來膦酸輸注后3天內(nèi)，這些癥狀通常在幾天內(nèi)緩解。
安全性特征總結(jié)
在批準(zhǔn)的適應(yīng)癥中，接受唑來膦酸治療的患者所報(bào)告的最嚴(yán)重的不良反應(yīng)是：過敏性反應(yīng)、眼部不良事件、頜骨骨壞死、非典型股骨骨折、心房顫動(dòng)、腎功能損傷、急性期反應(yīng)和低鈣血癥。

2.【注意事項(xiàng)】
（1）均應(yīng)包括以下內(nèi)容：
水化和電解質(zhì)監(jiān)測(cè)
本品給藥必須由有雙膦酸鹽給藥經(jīng)驗(yàn)的專業(yè)醫(yī)護(hù)人員完成。
本品不得與含鈣或其他二價(jià)陽離子的注射液（如乳酸林格氏液）配伍使用或接觸，應(yīng)使用與其他藥品分開的輸液管進(jìn)行單次靜脈輸注，輸注時(shí)間不得少于15分鐘。
給予本品前必須評(píng)價(jià)患者的情況，以確保他們處于正常水化狀態(tài)。
有發(fā)生心力衰竭危險(xiǎn)的患者，應(yīng)避免過度水化。
在開始本品治療后，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)血清肌酐、血清鈣、磷和鎂。
甲狀腺術(shù)后患者由于甲狀旁腺機(jī)能減退特別容易產(chǎn)生低血鈣。
如果出現(xiàn)低鈣血癥、低磷血癥或低鎂血癥，須進(jìn)行短期的補(bǔ)充治療。未治療的高鈣血癥患者一般均會(huì)出現(xiàn)一定程度的腎功能受損，因此，應(yīng)當(dāng)對(duì)患者的腎功能進(jìn)行嚴(yán)密的監(jiān)測(cè)。
使用本品進(jìn)行治療的患者不得同時(shí)使用其他含唑來膦酸的藥物。唑來膦酸不應(yīng)與其他雙膦酸鹽類藥物合用，因?yàn)樯胁恢獌烧咧g的協(xié)同效應(yīng)。
曾有報(bào)道，對(duì)乙酰水楊酸過敏的哮喘患者使用雙膦酸鹽類藥物發(fā)生支氣管收縮，但在臨床試驗(yàn)中沒有觀察到。
本品與其他可能有腎臟毒性的藥物（如非甾體抗炎藥、鉑類等）合用時(shí)，應(yīng)謹(jǐn)慎。
唑來膦酸與反應(yīng)停（沙利度胺）合用時(shí)，無需調(diào)整劑量，除非是基線腎功能輕度至中度受損的患者。在多發(fā)性骨髓瘤患者中，唑來膦酸（4mg，15分鐘輸注）與沙利度胺（100mg或200mg每天一次）合用對(duì)唑來膦酸的藥動(dòng)學(xué)以及患者的肌酐清除率未見顯著影響。
決定采用本品治療骨轉(zhuǎn)移患者以預(yù)防骨相關(guān)事件時(shí)，應(yīng)考慮到本品起效需2~3個(gè)月。
腎功能不全
已經(jīng)有報(bào)道雙膦酸鹽類藥物可能會(huì)導(dǎo)致腎功能不全癥狀，可能會(huì)增加腎功能惡化可能性的因素包括脫水、已存在的腎損傷、唑來膦酸或其他雙膦酸鹽類藥物的多療程使用、合并使用對(duì)腎臟有害的醫(yī)藥產(chǎn)品或使用比目前推薦時(shí)間更短的輸注時(shí)間。
如果本品的輸注時(shí)間少于15分鐘，肌酐升高的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)增加一倍。因此，輸注時(shí)間至少為15分鐘并仔細(xì)監(jiān)測(cè)。
雖然在不少于15分鐘的時(shí)間內(nèi)給予4mg唑來膦酸的用藥方法可以使危險(xiǎn)性降低，但是患者的腎功能減退癥狀仍然會(huì)發(fā)生。已經(jīng)有報(bào)道在首次給予唑來膦酸后或單次給予唑來膦酸后，患者就出現(xiàn)了腎功能惡化的癥狀、進(jìn)而發(fā)展成腎衰和需要透析。在長(zhǎng)期使用推薦劑量的唑來膦酸用于預(yù)防發(fā)生骨相關(guān)事件的一些患者中，也出現(xiàn)了血清肌酐增加的癥狀，但是這種現(xiàn)象非常罕見。
在每次給予唑來膦酸之前，均應(yīng)當(dāng)對(duì)患者的血清肌酐濃度進(jìn)行檢測(cè)。對(duì)于伴有輕度至中度腎功能損害的骨轉(zhuǎn)移患者，在開始用藥的時(shí)候，建議使用低劑量的唑來膦酸。在治療期間若有證據(jù)證明患者出現(xiàn)了腎功能減退的癥狀，應(yīng)停止用藥。只有當(dāng)肌酐水平恢復(fù)到基線值的10%以內(nèi)的時(shí)候，才可以考慮重新用藥。
雙膦酸鹽類藥物與腎功能不全相關(guān)。應(yīng)定期監(jiān)測(cè)血清肌酐水平。在前列腺癌患者的臨床研究中，發(fā)生3級(jí)血清肌酐升高的患者在唑來膦酸治療組為5.4%，安慰劑組為1.3%。
由于缺乏嚴(yán)重腎功能不全患者的臨床安全性數(shù)據(jù)，因此，不推薦這類患者使用唑來膦酸。在臨床研究中，重度腎功能不全的定義是：HCM患者的血清肌酐≥400μmol/L或≥4.5mg/dl，其他患者的血清肌酐≥265μmol/L或≥3.0mg/dl。缺乏肌酐清除率<30ml/min的患者的藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)。
骨壞死
頜骨骨壞死
頜骨骨壞死的報(bào)道主要發(fā)生在使用雙膦酸鹽類藥物（包括唑來膦酸）進(jìn)行治療的成年癌癥患者中。大多數(shù)患者還同時(shí)接受了化療和皮質(zhì)激素的治療。在這些報(bào)告的病例中，多數(shù)患者均曾經(jīng)接受過牙科疾病的治療（如拔牙），而且多數(shù)病例還有局部感染（包括骨髓炎）的體征。
對(duì)于同時(shí)伴有危險(xiǎn)因素（如癌癥、化療、皮質(zhì)激素、抗血管生成藥物、口腔衛(wèi)生不良）的患者在使用雙膦酸鹽類藥物之前，應(yīng)當(dāng)考慮對(duì)其進(jìn)行預(yù)防牙科并發(fā)癥的牙齒檢查。除非臨床急需，口腔開放性軟組織損傷未愈合的患者，應(yīng)暫緩用藥或暫緩開始新療程。
用藥期間患者應(yīng)注意保持口腔衛(wèi)生情況良好，盡量避免應(yīng)用侵入性的牙科治療操作。用藥期間如確需牙科治療操作，患者應(yīng)主動(dòng)告知牙科醫(yī)生唑來膦酸的用藥情況。對(duì)于在使用雙膦酸鹽類藥物治療期間已出現(xiàn)頜骨骨壞死的患者，如果進(jìn)行牙科手術(shù)可能會(huì)使患者的病情惡化。目前還沒有數(shù)據(jù)可以說明停用雙膦酸鹽類藥物就可以降低頜骨骨壞死的危險(xiǎn)性，但可考慮暫時(shí)停藥以待其他危險(xiǎn)因素情況好轉(zhuǎn)。醫(yī)生需根據(jù)每個(gè)患者個(gè)體的獲益風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估情況制訂相應(yīng)的治療方案。
評(píng)估患者發(fā)生頜骨骨壞死的風(fēng)險(xiǎn)時(shí)應(yīng)考慮如下危險(xiǎn)因素：
雙膦酸鹽類藥物的藥效（藥效強(qiáng)者風(fēng)險(xiǎn)高）、給藥方式（靜脈給藥方式風(fēng)險(xiǎn)高）和累積暴露劑量；
癌癥患者，部分癌種（晚期乳腺癌、多發(fā)性骨髓瘤）風(fēng)險(xiǎn)更高；
伴隨感染、貧血、凝血障礙，以及吸煙者；
有牙科疾病史，口腔衛(wèi)生不良，牙周疾病，侵入性的牙科操作（如拔牙、種牙），假牙安裝不當(dāng)；
合并使用化療藥物、抗血管生成藥物、皮質(zhì)激素以及接受頭頸部放療。
使用唑來膦酸期間，患者如出現(xiàn)牙齒松動(dòng)、疼痛、腫脹、難以愈合的口腔潰瘍及分泌物，應(yīng)立即告知醫(yī)生。
唑來膦酸與抗血管生成藥物合用時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎，因?yàn)樵诤嫌眠@些藥物治療的患者中觀察到頜骨骨壞死的發(fā)生率增加。
其他解剖部位骨壞死
其他解剖部位骨壞死，包括髖部、股骨和外耳道的病例報(bào)告主要來自于使用雙膦酸鹽類藥物（包括唑來膦酸）治療的成年患者。
肌肉骨骼疼痛
在藥品上市后的臨床使用中，報(bào)道了在雙膦酸鹽類藥物治療的患者中發(fā)生了嚴(yán)重和偶然失能性骨骼、關(guān)節(jié)和/或肌肉疼痛癥狀（見【不良反應(yīng)】）。當(dāng)然，這類藥物中也包括唑來膦酸。此不良反應(yīng)發(fā)生的時(shí)間從用藥后的第一天至數(shù)月不等，多數(shù)患者的癥狀會(huì)在停藥后得到緩解。部分患者在重新給予相同的藥物或其他雙膦酸鹽類藥物后復(fù)發(fā)該不良反應(yīng)癥狀。
非典型股骨骨折
在使用雙膦酸鹽類藥物治療的患者中，報(bào)道了非典型的轉(zhuǎn)子下和股骨干骨折，主要發(fā)生于長(zhǎng)期使用雙膦酸鹽治療骨質(zhì)疏松的患者中。此類骨折為橫骨折或短斜形骨折，發(fā)生部位沿股骨從小轉(zhuǎn)子下到髁上均有出現(xiàn)，發(fā)生前僅有輕微外傷或無外傷，某些患者出現(xiàn)大腿或腹股溝痛，常伴應(yīng)力性骨折的影像特征，可在出現(xiàn)完全股骨骨折前持續(xù)數(shù)周至數(shù)月。由于骨折多為雙側(cè)，因此接受本品治療的患者若持續(xù)存在股骨干骨折，其對(duì)側(cè)股骨也應(yīng)接受檢查。另報(bào)道，此類骨折愈合情況不佳。有報(bào)道，接受唑來膦酸治療的患者也發(fā)生了非典型股骨骨折。發(fā)生非典型股骨骨折的患者應(yīng)考慮停用唑來膦酸治療，待得出個(gè)體的獲益風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果后決定是否恢復(fù)用藥。
唑來膦酸治療期間應(yīng)建議患者報(bào)告任何大腿、髖部或腹股溝疼痛，對(duì)于出現(xiàn)此類癥狀的患者應(yīng)評(píng)估是否已發(fā)生不完全股骨骨折或存在不完全股骨骨折的風(fēng)險(xiǎn)。
低鈣血癥
接受唑來膦酸治療的患者曾報(bào)道過低鈣血癥。有報(bào)道過繼發(fā)于重度低鈣血癥的心律失常和神經(jīng)系統(tǒng)不良事件（癲癇發(fā)作、手足抽搐和麻木）。在某些情況下，低鈣血癥可能危及生命。建議注意唑來膦酸與其他可引起低鈣血癥的藥物一起使用可能導(dǎo)致嚴(yán)重低鈣血癥。開始唑來膦酸治療前應(yīng)測(cè)定血鈣濃度且必須糾正低鈣血癥?；颊邞?yīng)適當(dāng)補(bǔ)充鈣和維生素D。
哮喘
有報(bào)道，阿司匹林敏感患者接受雙膦酸鹽而發(fā)生支氣管收縮，但在唑來膦酸臨床試驗(yàn)中尚未觀察到。
（2）適應(yīng)癥含“惡性腫瘤引起的高鈣血癥”的產(chǎn)品，“腎功能不全”下還應(yīng)包括以下內(nèi)容：
對(duì)有腎功能惡化跡象的惡性腫瘤引起的高鈣血癥（HCM）患者應(yīng)進(jìn)行適當(dāng)?shù)脑u(píng)價(jià)，以判斷采用唑來膦酸繼續(xù)治療的潛在獲益是否超過可能的風(fēng)險(xiǎn)。

3.【藥物相互作用】應(yīng)包括以下內(nèi)容：
本品與其他可能有腎臟毒性（如非甾體抗炎藥、鉑類等）的藥物合用時(shí)，應(yīng)謹(jǐn)慎。
本品與抗血管生成藥物合用時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎，因?yàn)樵诤嫌眠騺盱⑺岷涂寡苌伤幬锏幕颊咧杏^察到頜骨骨壞死的發(fā)生率增加。

二、唑來膦酸注射液（100ml:4mg）、注射用唑來膦酸濃溶液

1.【不良反應(yīng)】
（1）“來自自發(fā)性報(bào)告和文獻(xiàn)病例的不良反應(yīng)（頻率未知）”下應(yīng)包括：
肌肉骨骼和結(jié)締組織疾?。侯M骨骨壞死
腎臟和泌尿系統(tǒng)疾病：急性腎損傷
（2）“特定的不良反應(yīng)”下應(yīng)包括：
非典型股骨骨折
雙膦酸鹽類藥物用藥患者中有罕見的非典型轉(zhuǎn)子下和股骨干骨折報(bào)告。

2.【注意事項(xiàng)】應(yīng)包括以下內(nèi)容：
頜骨骨壞死
頜骨骨壞死的報(bào)道主要發(fā)生在使用雙膦酸鹽類藥物（包括唑來膦酸）進(jìn)行治療的成年癌癥患者中。大多數(shù)患者還同時(shí)接受了化療和皮質(zhì)激素的治療。在這些報(bào)告的病例中，多數(shù)患者均曾經(jīng)接受過牙科疾病的治療（如拔牙），而且多數(shù)病例還有局部感染（包括骨髓炎）的體征。
對(duì)于同時(shí)伴有危險(xiǎn)因素（如癌癥、化療、皮質(zhì)激素、抗血管生成藥物、口腔衛(wèi)生不良）的患者在使用雙膦酸鹽類藥物之前，應(yīng)當(dāng)考慮對(duì)其進(jìn)行預(yù)防牙科并發(fā)癥的牙齒檢查。除非臨床急需，口腔開放性軟組織損傷未愈合的患者，應(yīng)暫緩用藥或暫緩開始新療程。
用藥期間患者應(yīng)注意保持口腔衛(wèi)生情況良好，盡量避免應(yīng)用侵入性的牙科治療操作。用藥期間如確需牙科治療操作，患者應(yīng)主動(dòng)告知牙科醫(yī)生唑來膦酸的用藥情況。對(duì)于在使用雙膦酸鹽類藥物治療期間已出現(xiàn)頜骨骨壞死的患者，如果進(jìn)行牙科手術(shù)可能會(huì)使患者的病情惡化。目前還沒有數(shù)據(jù)可以說明停用雙膦酸鹽類藥物就可以降低頜骨骨壞死的危險(xiǎn)性，但可考慮暫時(shí)停藥以待其他危險(xiǎn)因素情況好轉(zhuǎn)。醫(yī)生需根據(jù)每個(gè)患者個(gè)體的獲益風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估情況制訂相應(yīng)的治療方案。
評(píng)估患者發(fā)生頜骨骨壞死的風(fēng)險(xiǎn)時(shí)應(yīng)考慮如下危險(xiǎn)因素：
?雙膦酸鹽類藥物的藥效（藥效強(qiáng)者風(fēng)險(xiǎn)高）、給藥方式（靜脈給藥方式風(fēng)險(xiǎn)高）和累積暴露劑量；
?癌癥患者，部分癌種（晚期乳腺癌、多發(fā)性骨髓瘤）風(fēng)險(xiǎn)更高；
?伴隨感染、貧血、凝血障礙，以及吸煙者；
?有牙科疾病史，口腔衛(wèi)生不良，牙周疾病，侵入性的牙科操作（如拔牙、種牙），假牙安裝不當(dāng)；
?合并使用化療藥物、抗血管生成藥物、皮質(zhì)激素以及接受頭頸部放療。
使用唑來膦酸期間，患者如出現(xiàn)牙齒松動(dòng)、疼痛、腫脹、難以愈合的口腔潰瘍及分泌物，應(yīng)立即告知醫(yī)生。
唑來膦酸與抗血管生成藥物合用時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎，因?yàn)樵诤嫌眠@些藥物治療的患者中觀察到頜骨骨壞死的發(fā)生率增加。
非典型股骨骨折
在使用雙膦酸鹽類藥物治療的患者中，報(bào)道了非典型的轉(zhuǎn)子下和股骨干骨折，主要發(fā)生于長(zhǎng)期使用雙膦酸鹽治療骨質(zhì)疏松的患者中。此類骨折為橫骨折或短斜形骨折，發(fā)生部位沿股骨從小轉(zhuǎn)子下到髁上均有出現(xiàn)，發(fā)生前僅有輕微外傷或無外傷，某些患者出現(xiàn)大腿或腹股溝痛，常伴應(yīng)力性骨折的影像特征，可在出現(xiàn)完全股骨骨折前持續(xù)數(shù)周至數(shù)月。由于骨折多為雙側(cè)，因此接受本品治療的患者若持續(xù)存在股骨干骨折，其對(duì)側(cè)股骨也應(yīng)接受檢查。另報(bào)道，此類骨折愈合情況不佳。有報(bào)道，接受唑來膦酸治療的患者也發(fā)生了非典型股骨骨折。發(fā)生非典型股骨骨折的患者應(yīng)考慮停用唑來膦酸治療，待得出個(gè)體的獲益風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果后決定是否恢復(fù)用藥。
唑來膦酸治療期間應(yīng)建議患者報(bào)告任何大腿、髖部或腹股溝疼痛，對(duì)于出現(xiàn)此類癥狀的患者應(yīng)評(píng)估是否已發(fā)生不完全股骨骨折或存在不完全股骨骨折的風(fēng)險(xiǎn)。

3.【藥物相互作用】應(yīng)包括以下內(nèi)容：
本品與其他可能有腎臟毒性（如非甾體抗炎藥、鉑類等）的藥物合用時(shí)，應(yīng)謹(jǐn)慎。
本品與抗血管生成藥物合用時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎，因?yàn)樵诤嫌眠騺盱⑺岷涂寡苌伤幬锏幕颊咧杏^察到頜骨骨壞死的發(fā)生率增加。



三、唑來膦酸注射液（100ml:5mg）

1.【不良反應(yīng)】應(yīng)包括以下內(nèi)容：
上市后經(jīng)驗(yàn)
肌肉骨骼和結(jié)締組織疾?。悍堑湫娃D(zhuǎn)子下和股骨干骨折

2.【注意事項(xiàng)】應(yīng)包括以下內(nèi)容：
頜骨骨壞死
頜骨骨壞死的報(bào)道主要發(fā)生在使用雙膦酸鹽類藥物（包括唑來膦酸）進(jìn)行治療的成年癌癥患者中。大多數(shù)患者還同時(shí)接受了化療和皮質(zhì)激素的治療。在這些報(bào)告的病例中，多數(shù)患者均曾經(jīng)接受過牙科疾病的治療（如拔牙），而且多數(shù)病例還有局部感染（包括骨髓炎）的體征。
對(duì)于同時(shí)伴有危險(xiǎn)因素（如癌癥、化療、皮質(zhì)激素、抗血管生成藥物、口腔衛(wèi)生不良）的患者在使用雙膦酸鹽類藥物之前，應(yīng)當(dāng)考慮對(duì)其進(jìn)行預(yù)防牙科并發(fā)癥的牙齒檢查。除非臨床急需，口腔開放性軟組織損傷未愈合的患者，應(yīng)暫緩用藥或暫緩開始新療程。
用藥期間患者應(yīng)注意保持口腔衛(wèi)生情況良好，盡量避免應(yīng)用侵入性的牙科治療操作。用藥期間如確需牙科治療操作，患者應(yīng)主動(dòng)告知牙科醫(yī)生唑來膦酸的用藥情況。對(duì)于在使用雙膦酸鹽類藥物治療期間已出現(xiàn)頜骨骨壞死的患者，如果進(jìn)行牙科手術(shù)可能會(huì)使患者的病情惡化。目前還沒有數(shù)據(jù)可以說明停用雙膦酸鹽類藥物就可以降低頜骨骨壞死的危險(xiǎn)性，但可考慮暫時(shí)停藥以待其他危險(xiǎn)因素情況好轉(zhuǎn)。醫(yī)生需根據(jù)每個(gè)患者個(gè)體的獲益風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估情況制訂相應(yīng)的治療方案。
評(píng)估患者發(fā)生頜骨骨壞死的風(fēng)險(xiǎn)時(shí)應(yīng)考慮如下危險(xiǎn)因素：
?抑制骨吸收的藥物的藥效（藥效強(qiáng)者風(fēng)險(xiǎn)高）、給藥方式（靜脈給藥方式風(fēng)險(xiǎn)高）和累積暴露劑量；
?癌癥、并發(fā)癥（例如貧血、凝血障礙、感染）、吸煙；
?合并使用皮質(zhì)激素、化療藥物、抗血管生成藥物以及接受頭頸部放療；
?口腔衛(wèi)生不良，牙周疾病，假牙安裝不當(dāng)，有牙科疾病，侵入性的牙科操作（如拔牙、種牙）。
使用唑來膦酸期間，患者如出現(xiàn)牙齒松動(dòng)、疼痛、腫脹、難以愈合的口腔潰瘍及分泌物，應(yīng)立即告知醫(yī)生。
唑來膦酸與抗血管生成藥物合用時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎，因?yàn)樵诤嫌眠@些藥物治療的患者中觀察到頜骨骨壞死的發(fā)生率增加。
非典型股骨骨折
在使用雙膦酸鹽類藥物治療的患者中，報(bào)道了非典型的轉(zhuǎn)子下和股骨干骨折，主要發(fā)生于長(zhǎng)期使用雙膦酸鹽治療骨質(zhì)疏松的患者中。此類骨折為橫骨折或短斜形骨折，發(fā)生部位沿股骨從小轉(zhuǎn)子下到髁上均有出現(xiàn)，發(fā)生前僅有輕微外傷或無外傷，某些患者出現(xiàn)大腿或腹股溝痛，常伴應(yīng)力性骨折的影像特征，可在出現(xiàn)完全股骨骨折前持續(xù)數(shù)周至數(shù)月。由于骨折多為雙側(cè)，因此接受本品治療的患者若持續(xù)存在股骨干骨折，其對(duì)側(cè)股骨也應(yīng)接受檢查。另報(bào)道，此類骨折愈合情況不佳。有報(bào)道，接受唑來膦酸治療的患者也發(fā)生了非典型股骨骨折。發(fā)生非典型股骨骨折的患者應(yīng)考慮停用唑來膦酸治療，待得出個(gè)體的獲益風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果后決定是否恢復(fù)用藥。
唑來膦酸治療期間應(yīng)建議患者報(bào)告任何大腿、髖部或腹股溝疼痛，對(duì)于出現(xiàn)此類癥狀的患者應(yīng)評(píng)估是否已發(fā)生不完全股骨骨折或存在不完全股骨骨折的風(fēng)險(xiǎn)。
（注：說明書其他內(nèi)容如與上述修訂要求不一致的，應(yīng)當(dāng)一并進(jìn)行修訂。）